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Curr Opin Chem Biol | 工程活體材料:從功能設計到動態行為調控
科學家們工程改造了不同的底盤細胞，利用它們來合成和組裝內源性生物材料，并將改造后的底盤細胞以活細胞的形式融入材料的應用，帶給了材料獨特的“活體”特征。
8月12日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所鐘超課題組受國際知名學術期刊Current Opinion in Chemical Biology編輯部邀請，在其Synthetic Biology主題專欄中在線發表綜述文章 “Engineered Living Materials (ELMs) Design: From Function Allocation to Dynamic Behavior Modulation”。
我們身邊有很多生命體所創造出來的天然活體材料（例如蠶絲蛋白，牙齒，木質纖維等）。這些材料具有許多獨特的“活體”屬性，可以自我生長、自我修復、針對環境進行響應和進化適應，這是通過化學或者物理方法合成的材料無法媲美的。因此，科學家們從大自然中汲取靈感，開創了“工程活體材料”這一新興領域，將活細胞視作材料的重要組成部分，旨在創造具有上述“活體”特征的先進材料。
文章總結了工程活體材料理性設計的兩大主要策略：1）通過引入內源性或外源性功能材料模塊來賦予/增強材料特定性能； 2) 通過重新編程細胞-細胞或細胞-環境之間的相互作用來工程細胞動態行為，制備具有動態特性的生物材料；并對“工程活體材料”領域的功能優勢、關鍵挑戰和未來趨勢進行了展望。
鐘超研究員為本文通訊作者，博士后王艷怡和客座學生劉奕為該綜述的共同一作。
文章上線截圖
文章鏈接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1367593122000734
自然系統中進行生命活動的基本單位單位是細胞，它們具有強大的生物合成和材料制造能力，進一步構成簡單（比如微生物群落）或復雜（比如大型植物）的生命體后，可以合成、自組裝各種具有復雜結構和卓越性能的天然活體材料。受此啟發，科學家們工程改造了不同的底盤細胞，利用它們來合成和組裝內源性生物材料，并將改造后的底盤細胞以活細胞的形式融入材料的應用，帶給了材料獨特的“活體”特征。
圖1 | 工程內源性生物材料來賦予活體材料新的功能
研究團隊總結了三大類生命體中的內源性材料模塊（蛋白質、核酸和多糖），它們能夠被重新設計成新的功能分子，以賦予活體材料新的功能（圖1）。文章中對每種材料模塊的分子設計、修飾手段以及應用方向都給與了詳細介紹。比如，蛋白質模塊可以通過蛋白質重組的方法整合不同的功能，重組蛋白能夠在體內自組裝或分泌到胞外形成功能化的蛋白基質纖維；核酸模塊多樣化的堿基排列方式可以被用于編碼和記錄信息，這些信息可以在需要時被解碼；多糖模塊可以通過引入非天然單糖或者改造多糖代謝通路的方式進行修飾，以制備功能改性的多糖網絡。
圖2 | 整合外源性人造材料來調整活體材料的特性與功能
除了工程生物內源性模塊以外，還可以摻入制備工藝成熟、性能穩定的外源性人造材料來彌補當前純生物活體材料的不足（圖2）。其一，外源性人造材料可作為包裹底盤細胞的支架，提供營養物質的同時也防止細胞從材料中泄露引發生物安全問題；其二，外源性人造材料的加入還能夠對細胞內在功能起到增強或輔助作用，如機械強度和導電性的提升；最后，引入的外源性人造材料可以給活體材料帶來一些全新的功能，比如對惡劣環境的抵抗能力、磁感應能力和光能轉換能力等。
圖3 | 編程細胞-細胞相互作用制造多細胞活體材料
單個細胞的作用是有限的，生命系統通常以多細胞的形式存在，通過細胞間的有效通訊協調發揮生理作用。借助合成生物學技術編程多個底盤細胞間的相互作用和通信途徑，可構建多細胞體系的活體材料（圖3）。構筑多細胞體系顯著提高了活體材料在結構和功能兩個方面的復雜度。結構方面，通過設計不同底盤細胞之間信息交換的遺傳回路，結合效應蛋白（形態發生蛋白、粘性蛋白等）的表達，可使細胞形成特定的復雜結構。功能方面，多細胞體系的活體材料可采用分工合作策略分攤代謝壓力，有望形成更穩定的體系，執行更復雜的功能。
跨種屬的多細胞體系更類似于哺乳動物的器官組織，但由于目前對跨種屬交流的理解有限，共培養是最常用的跨種屬聯盟的構建方式。目前已經實現包括細菌-細菌、細菌-酵母、細菌-真菌和細菌-哺乳動物細胞在內的四種跨種屬多細胞體系（圖3）。通常其中一種底盤細胞負責結構材料的生產，另一種底盤細胞行使特定生物功能。
圖4 | 編程細胞-環境相互作用制造動態響應的活體材料
生命系統需要不斷與周圍環境相互作用，進行必要的物質和能量轉換，并調整自身屬性以適應不斷變化的外部環境。在復雜的基因調控線路的指導下，活體材料也能夠模擬生命系統的環境響應特性來與環境進行互動。通過將環境感應線路和功能分子表達線路結合并引入底盤細胞，可以制備具有動態響應特征的活體材料（圖4）?？身憫沫h境信號包括濕度變化、溫度變化、化學分子、光和機械力等。這類對環境敏感的活體材料在生物傳感、軟體機器人、藥物輸送和環境修復等諸多方面具有廣泛的應用前景。
合成生物學和材料科學的結合已經衍生出了種類豐富的活體材料，它們被應用于生物制造、環境修復、疾病治療等多個領域。與傳統的非活體材料相比，這些材料在環境可持續性和動態響應性方面具有突出的優勢。隨著底盤細胞的快速開發以及用于細胞間通信的合成生物工具箱不斷擴大，多細胞體系成為了未來的一個新趨勢，因為其具有代謝分工、復雜底物的多組分利用及耐受苛刻環境等內在優勢，借此可以搭建更穩定、適應性更強的活體材料平臺。
同時合成生物學和機器學習的交叉也為活體材料的發展帶來新機遇。機器學習方法可以幫助改造和設計功能更強大更抗逆的蛋白質和酶，還可以揭示生物分子間相互作用，助力于設計新的細胞通訊機制和新的遺傳調節元件。這都將為活體材料的研究帶來巨大的潛力，并加速其在現實場景中的應用。
文章：Engineered Living Materials (ELMs) Design: From Function Allocation to Dynamic Behavior Modulation
通訊作者：Chao Zhong | Shenzhen Institute of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences
雜志：Current Opinion in Chemical Biology
見刊時間：2022.8.12
2022-08-15
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廣州健康院揭示靜磁場調控間充質干細胞增殖的信號傳導機制
廣州健康院劉晶研究員課題組通過在140mT的靜磁場環境下培養人臍帶來源間充質干細胞（hUCMSCs）發現磁場區域內的細胞增殖加速。進一步機制研究發現，靜磁場通過調控MAPK信號通路中的ERK和JNK蛋白磷酸化介導間充質干細胞增殖，且T型鈣離子通道是響應磁場信號的重要感應器。
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉晶研究員課題組通過在140mT的靜磁場環境下培養人臍帶來源間充質干細胞（hUCMSCs），發現靜磁場通過調控MAPK信號通路中的ERK和JNK蛋白磷酸化介導間充質干細胞增殖，且T型鈣離子通道是響應磁場信號的重要感應器。相關工作近日在科學期刊Cells上以Static Magnetic Fields Regulate T-Type Calcium Ion Channels and Mediate Mesenchymal Stem Cells Proliferation為題發表。
磁場被廣泛應用于物理療法，如輔助治療骨疾病、高血壓、糖尿病等。在細胞層面，靜磁場被報道可以影響細胞形態、增殖、凋亡等行為和功能，其具體生物學效應受磁場強度、曝磁時間、細胞類型和細胞密度等實驗條件的影響，然而靜磁場作用于間充質干細胞的生物學效應及其相關機制還鮮有研究。
劉晶課題組通過在140mT的靜磁場環境培養hUCMSCs，發現了細胞的增殖速率隨磁場強度和磁暴時間的增加而提升的表型。課題組深入探究其信號傳導機制，發現靜磁場通過調控MAPK信號通路介導細胞增殖，且MAPK信號通路中ERK和JNK的磷酸化表達隨磁場時間變化呈現周期性震蕩。通過電致變色染料檢測實驗發現，30分鐘140mT的靜磁場刺激導致hUCMSCs去極化（即膜電勢差降低），證明去極化在增殖過程中起到關鍵作用。課題組進一步通過抑制T型鈣離子通道，發現磁場失去了調控hUCMSCs增殖的能力，證實T型鈣離子通道是hUCMSCs響應靜磁場信號的重要感應器。本研究為揭示靜磁場的臨床應用提供了重要的細胞生物學基礎。
本項研究的合作單位為廣州醫科大學附屬第五醫院。廣州健康院博士吳昊凱鋒和博士研究生李闖為該研究論文的共同第一作者。廣州健康院劉晶研究員和廣州醫科大學附屬第五醫院秦大江研究員為共同通訊作者。該研究獲得了國家重點研發計劃基金、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金、廣州市科技計劃和生物島前沿研究項目等經費支持。
靜磁場調控間充質干細胞增殖信號傳導模式圖
論文鏈接
2022-08-11
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廣州健康院揭示熱致食管鱗狀細胞癌的重要機制
近日，英國癌癥雜志與英國癌癥研究中心聯合發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李志遠團隊的最新研究成果《熱應激參與TRPV2通過HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生》。
近日，英國癌癥雜志 (British Journal of Cancer) 與英國癌癥研究中心 (Cancer Research UK) 聯合發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李志遠團隊的最新研究成果《熱應激參與TRPV2通過HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生》（Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma）。該研究首次發現， 瞬時受體電位離子通道香草素亞型2 (transient receptor potential vanilloid 2, TRPV2) 反復受熱或激動劑作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信號通路，在體外實驗中可顯著促進食管鱗癌細胞的惡性行為，在體內則可顯著促進食管鱗癌的成瘤和擴散。這一工作不僅揭示了熱敏型TRPV2通道在食管鱗癌發生發展過程中扮演的重要角色，也為食管鱗癌的防治提出新的方向。
食管癌是全球、也是我國高發的惡性腫瘤之一，據2020年國際癌癥數據，全球超過一半的新發食管癌集中在我國，其在我國的發病率和死亡率列于全部惡性腫瘤的第5位和第4位，嚴重威脅我國居民的生命健康。食管癌主要包括腺癌和鱗癌 (ESCC)，我國食管癌90%以上為鱗癌。食管癌確診時多數已進展至中晚期，患者總體5年生存率不足20%。
已知食管癌的發病及進展與多基因異常有關，而外界環境因素，特別是高溫飲食被認為是引起食管鱗癌的主要風險因素之一，高溫飲食往往使得食管黏膜經受頻繁、反復的熱刺激，導致食管黏膜上皮細胞功能變異風險增加。實際上，高熱刺激已被國際癌癥研究署列為食管癌的二類病因之一，然而，目前對其內在分子機制仍知之甚少。
為此，李志遠研究團隊基于多年對瞬時受體電位離子通道 (TRP) 的研究基礎，首先檢測了熱敏型TRPV在人食管鱗狀上皮細胞的表達和功能，發現與非瘤組織相比，ESCC細胞和臨床ESCC樣本中的TRPV2表達均明顯上調，鈣成像實驗證實其功能活動相應增強。
進一步研究發現，以激活TRPV2通道的熱 (54°C) 對ESCC細胞進行短暫而頻繁的刺激后，在體外實驗中可明顯增強ESCC細胞的增殖、侵襲和促血管生成等惡性細胞行為，而體內實驗則可顯著促進裸鼠皮下成瘤和尾靜脈注射的腫瘤轉移。使用TRPV2特異激活劑O1821作用于ESCC細胞后，也取得類似結果。反之， TRPV2拮抗劑Tranilast的應用或經CRISPR-Cas9方法敲除ESCC細胞的TRPV2基因后, 上述的ESCC致瘤作用均顯著減弱。另外，將TRPV2 過表達于非瘤食管鱗狀細胞NE2后，以熱 (54°C) 和O1821對NE2細胞進行短暫而頻繁的作用后可顯著促進NE2的增殖，使其呈現侵襲性并在裸鼠皮下成瘤，說明過表達過激活的TRPV2可使非腫瘤細胞轉向腫瘤化。
在機制上，TRPV2在ESCC細胞經熱應激激活后可上調細胞的熱休克因子1 (HSF1) 并促進熱休克蛋白70和27 (HSP70/27) 的轉錄表達，從而促進ESCC的成瘤性；同時PI3K在此過程中顯著激活，進而激活其下游信號蛋白PDK1，隨后PDK1上調靶蛋白AKT1和mTORC1的功能，反之，PI3K的負調控蛋白PTEN受到下調抑制，說明PI3K信號被PTEN放大，從而顯著促進ESCC的成瘤性和侵襲力。激活的TRPV2還上調Akt 蛋白的S473和T308位點的磷酸化水平，而p-mTOR (S2448)和效應蛋白磷酸化水平p-p70S6K (T389) 和p-4EBP1 (S65) 均相應提升，而Tranilast的應用或TRPV2基因敲除則抑制上述作用。
該研究還發現pan-PI3K/mTOR激酶抑制劑VS5584和Oroxin B可顯著抑制TRPV2過激活的ESCC細胞增殖，兩者與Tranilast合用可進一步削弱ESCC細胞的增殖能力，提示Tranilast聯合pan-PI3K/mTOR抑制劑可能可用于ESCC的治療。多因素生存分析提示TPRV2高表達是ESCC患者預后不良的獨立因素，表明TRPV2有望成為ESCC不良預后的生物標志物和新的治療靶點。
值得注意的是，該研究發現的TRPV2通道的激活溫度54°C，低于許多人群中的膳食溫度，也遠低于國際癌癥研究署建議的高溫飲食風險溫度 (65°C)，因此，該研究為食管鱗癌的防治提出了新的方向。
熱應激參與TRPV2促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生示意圖
廣州健康院的黃榮奇博士為該文的第一作者，李志遠研究員為通訊作者。該研究工作不僅得到院外多家單位包括香港大學李嘉誠醫學院、中南大學湘雅二院及湖南省腫瘤醫院的支持，也得到院內包括李鵬、賴良學等多個研究組的協助。該研究獲得了國家自然科學基金、廣東省以及生物島實驗室前沿研究項目的資助。
論文鏈接
2022-08-08
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深理工（籌）藥學院院長陳有海當選歐洲科學院外籍院士
陳有?，F任深理工藥學院院長、講席教授，中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所癌癥免疫研究中心主任。
近日，歐洲科學院（Academia Europaea）向中國科學院深圳理工大學（籌，暫定名，以下簡稱“深理工”）藥學院院長陳有海發來郵件，恭喜他當選歐洲科學院外籍院士。
陳有?，F任深理工藥學院院長、講席教授，中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所癌癥免疫研究中心主任；曾任美國賓夕法尼亞大學病理學和實驗醫學系終身教授、賓夕法尼亞大學醫學院教學委員會主席、美國多發神經硬化基金會科學委員會主席等職務；入選全球前1%頂尖科學家終身影響力榜單，是美國醫學與生物工程院Fellow、美國Kunkel學會會士、雷頓獎（Colyton Prize）獲獎人。
陳有海主要從事癌癥、炎癥機制和治療的研究，在免疫應答的調節、免疫性疾病的發病機制及治療、新免疫檢查點藥物在癌癥治療中的應用等諸多領域取得了顯著成就。他在Science、Cell、Nature、Nature Immunology、Nature Cancer等國際權威雜志發表學術論文160余篇（截止到2022年，H因子68，i10因子135，文章總被引用次數>19000）。
歐洲科學院是歐盟的“國家科學院”和法定科學顧問，由英國皇家學會與歐洲各國的國家科學院共同發起并于1988年成立，總部位于英國倫敦。其下設23個學部，學科領域涵蓋人文科學、社會科學、自然科學和科學技術等，是國際上跨地域和學術領域最廣泛、學術地位最高、影響最大的科學組織之一。
歐洲科學院院士來自35個歐洲國家，主要從歐洲各個國家的科學院院士中選出，代表著歐洲人文和自然科學界最高的科學水平和學術地位，其外籍院士是與歐洲有著長期緊密合作的杰出科學家。歐洲科學院目前約有4500位院士，其中有72位諾貝爾獎獲得者。少數歐盟國家之外的科學家可以當選外籍院士，其比例小于5%。
陳有海
2022-08-05
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廣州健康院在利用患者來源的iPSCs建立多發性內分泌瘤疾病模型取得進展
廣州健康院李尹雄研究員課題組等通過收集多發性內分泌瘤I型（MEN1）病人尿液細胞重編程為誘導性多能干細胞（iPSCs），結合體外胰島β樣細胞分化和免疫缺陷小鼠移植實驗，成功地再現了MEM1高胰島素分泌這一的關鍵表型及其背后的機制，建立了MEM1的疾病模型，并發現GLP-1R通路是治療由胰島素瘤導致的高胰島素血癥的潛在靶點。
中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李尹雄研究員課題組等通過收集多發性內分泌瘤I型（MEN1）病人尿液細胞重編程為誘導性多能干細胞（iPSCs），結合體外胰島β樣細胞分化和免疫缺陷小鼠移植實驗，成功地再現了MEN1高胰島素分泌這一的關鍵表型及其背后的機制，建立了MEN1的疾病模型，并發現GLP-1R通路是治療由胰島素瘤導致的高胰島素血癥的潛在靶點。相關工作近日在Cells科學期刊上以Modeling MEN1 with Patient-Origin iPSCs Reveals GLP-1R Mediated Hypersecretion of Insulin為題發表。
MEN1 是一種的罕見遺傳病，MEN1基因突變導致多種內分泌器官和腺體（包括甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺和胰腺等）的腫瘤發生，其中胰腺內分泌腫瘤（PNETs）的發病率最高，其高胰島素血癥導致的低血糖昏迷是致命的。由于MEN1突變位點眾多，其編碼蛋白的功能復雜，相同基因型的MEN1小鼠模型，出現不同的表型，其基因型和表型的關系存在不確定性；而且，人類的胰腺和嚙齒類的胰腺存在結構和生理上的較大差異；因此，基于患者iPSCs的基因型和表觀遺傳記憶構建MEN1疾病模型，有望克服單純的小鼠基因操作存在的基因型-表型不統一的缺陷。
課題組通過收集一個MEN1家庭中母子兩位患者的尿液，建立了重編程細胞株（iPSCs），在MEN1-iPSC分化的胰島β樣細胞階段，重現高胰島素分泌的臨床表型。該表型的基礎是MEN1細胞從胰祖細胞階段開始，表現出強大的增殖能力，產生大量的胰島β樣細胞，導致高胰島素分泌。探究其病理機制，發現受MEN1負調控的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌上調，通過結合GLP-1R，激活PI3K/AKT信號傳導，改變了調控β細胞增殖兩個關鍵轉錄因子FOXO1和CREB的磷酸化，導致FOXO1和CREB的失衡，引起 MEN1來源胰島素陽性細胞的高增殖和高胰島素分泌。GLP-1R或PI3K的抑制劑可以逆轉這種表型，闡明GLP-1R是導致MEN1胰腺內分泌瘤的高胰島素血癥的病理關鍵和潛在的治療靶點。
進一步免疫缺陷小鼠移植實驗發現，不同干細胞階段的MEN1細胞不能成瘤，只有移植MEN1胰島β樣細胞才可以形成腫瘤，并表達與患者原位腫瘤一致的PNETs標志物。提示iPSCs不僅保留了患者的基因型，同時還維持了其時空的表觀記憶能力?；诨颊遡PSCs構建的MEN1 疾病模型，克服了基因型和表型不確定的缺陷，為深入探究分子病理和藥物研發提供了理想的MEN1疾病模型。
MEN1病人來源的iPSCs建立MEN1疾病模型及其相關機制示意圖
廣州健康院博士研究生程子淇為該研究論文的第一作者，李尹雄研究員為通訊作者。本項研究的合作單位為廣州復大醫院。該研究獲得了國家重點研發計劃基金、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金等的支持。
論文鏈接
2022-08-05
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100-200 MPa、600-800℃條件下金在H2S-H2O±NaCl流體中的高溶解度:人工合成流體包裹體研究
近日，深海極端環境模擬研究實驗室主任周義明研究員作為通訊作者與前研究助理胡茂康在《Geochimica et Cosmochimica Acta》上發表研究進展。
近日，深海極端環境模擬研究實驗室主任周義明研究員作為通訊作者與前研究助理胡茂康在《Geochimica et Cosmochimica Acta》上發表了題為“100-200 MPa、600-800℃條件下金在H2S-H2O±NaCl流體中的高溶解度:人工合成流體包裹體研究”的文章。
本研究人工合成H2S-H2O±NaCl流體包裹體（圖1），并使用激光剝蝕等離子體質譜和拉曼光譜分析流體中金的含量以及其組分（圖2）。結果顯示在Au-H2S-NaCl-H2O熱液流體中，金的溶解度受壓力和NaCl濃度的影響較大，而溫度的影響不明顯。同時，在流體包裹體中發現了H2Sn (n≥1)的拉曼特征峰（~2497cm-1）。研究表明HSn-Au（或AuSn-）和Au-Cl可能是含H2S熱液流體中的金絡合物種，并在熱液金礦成礦過程中金的溶解和運輸階段發揮重要作用。此外，巖石破裂引起的壓力降低可能是巖漿熱液沉淀金的機制之一。
圖1.人工合成H2S-H2O±NaCl流體包裹體。V：氣態（H2S為主）、S：含H2S及H2Sn的小顆粒、LH2O：含H2S的水溶液
圖2.合成流體包裹體的激光剝蝕等離子體質譜分析信號。以Na、Rb及Cs為內標而測得的最高含金量為3599 ppm, 幾乎是至今所有實驗結果的最高值
論文信息：Hu, M. K., Chou, I. M. *, Wang, R. H., Shang, L. B., Chen, C., 2022, High solubility of gold in H2S-H2O ± NaCl fluids at 100–200 MPa and 600–800 ℃: A synthetic fluid inclusion study. Geochimica et Cosmochimica Acta, 330, 116–130.
2022-08-04
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輕量型半潛桁架式養殖平臺“海威2號”開工建造
8月3日上午，中國科學院廣州能源研究所聯合湛江灣實驗室研發設計，廣東海威農業集團投資建造的輕量型半潛桁架式養殖平臺“海威2號”的開工儀式在廣東湛江舉行。中國工程院院士林鳴、廣東省農業農村廳副廳長高慶營、湛江灣實驗室執行主任歐先偉、廣東海威農業集團董事長劉定、廣州能源所海洋能研究室主任盛松偉出席開工儀式。
8月3日上午，中國科學院廣州能源研究所聯合湛江灣實驗室研發設計，廣東海威農業集團投資建造的輕量型半潛桁架式養殖平臺“海威2號”的開工儀式在廣東湛江舉行。中國工程院院士林鳴、廣東省農業農村廳副廳長高慶營、湛江灣實驗室執行主任歐先偉、廣東海威農業集團董事長劉定、廣州能源所海洋能研究室主任盛松偉出席開工儀式。
目前深遠海養殖平臺一方面朝高端漁旅結合方向發展，一方面朝輕量經濟型方向發展。為滿足漁業企業對海工型低成本養殖平臺的迫切需要，廣州能源所成功開發了多款經濟型半潛桁架式養殖平臺，既能保障平臺的抗風浪能力，養殖作業的便利性，同時減少用材量，降低成本，是一種可大規模推廣應用的技術形式?！昂Ｍ?號”長86米，寬32米，高16.5米，有效養殖水體3萬立方米以上，實現100%清潔能源供給，使用壽命20年以上，并配備了自動投餌、工作吊機、海水淡化機、污水處理器、漁場監控等現代化生產生活設備。
近年來，為推進深遠海養殖平臺的規?；瘧?，廣州能源所在“澎湖號”“普盛海洋牧場一號”“海威1號”等養殖平臺成功開展漁業示范的基礎上，完成了多個海工型養殖平臺和高端漁旅平臺的研究和設計工作，開展了“閩投一號”“普盛海洋牧場二號”“鑫環一號”“海洋牧場浮島”等多個海工型養殖平臺的優化設計研究，為助力“藍色糧倉”高質量發展貢獻力量。
“海威2號”養殖平臺效果圖
開工儀式現場
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2022-08-04
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中科院深海所研究團隊在Biological Conservation發文，提出一種在數據匱乏區域開展鯨類生態研究的整合式策略
近日，中科院深海所海洋哺乳動物研究團隊（以下簡稱“深海所研究團隊”）在學術期刊Biological Conservation發表題為“An integrated strategy for monitoring cetaceans in data-poor regions” 的論文。該論文提出了一種整合式鯨類生態研究新范式并展示了示范研究結果，有利于鯨類科研人員在數據缺乏的水域開展鯨類生態和保護研究工作，更好地調查鯨類的出沒、分布及棲息地利用情況，實現循序漸進、互相補充且高效可靠的調查效果。Biological Conservation《生物保護》是Society for Conservation Biology（保護生物學國際學會）的會刊，也是保護生物學這一學科的旗艦期刊，旨在出版關于保護生物學最前沿、最新穎和最受關注的研究進展。
近日，中科院深海所海洋哺乳動物研究團隊（以下簡稱“深海所研究團隊”）在學術期刊Biological Conservation發表題為“An integrated strategy for monitoring cetaceans in data-poor regions”的論文。該論文提出了一種整合式鯨類生態研究新范式并展示了示范研究結果，有利于鯨類科研人員在數據缺乏的水域開展鯨類生態和保護研究工作，更好地調查鯨類的出沒、分布及棲息地利用情況，實現循序漸進、互相補充且高效可靠的調查效果。Biological Conservation《生物保護》是Society for Conservation Biology（保護生物學國際學會）的會刊，也是保護生物學這一學科的旗艦期刊，旨在出版關于保護生物學最前沿、最新穎和最受關注的研究進展。
一、沒有本底資料該怎么辦？——萬事開頭難
海南地處南海腹地，歷史擱淺信息表明海南周邊水域的鯨類等海洋哺乳動物資源豐富，多樣性非常高。但是，由于缺乏野外實地調查和長期系統的監測，海南鯨類動物的本底資料幾乎一片空白。在這種信息匱乏的研究背景下，使用一種簡易、高效、快捷、低成本的方法以達到快速掌握鯨類基本信息的目的顯得至關重要，而當地生態認知（Local Ecological Knowledge, LEK）調查正是滿足這一需求的一種技術方法。職業漁民是接觸野外鯨類動物最頻繁的特定職業人群，通過調查漁民可以快速獲得他們在海洋捕撈生產過程中與野外鯨類相關的認識、經歷和看法等，從而為后續的調查和監測提供基本方向和背景信息。因此，深海所研究團隊于2013年底開展了一項環海南島摸底調查。該項調查選擇了16個具有代表性的沿海漁港/漁村，對510位漁民進行了問卷訪問調查。得益于科學合理的問卷設計、藍絲帶海洋保護協會的志愿者支持、地方管理部門和社區的大力配合，整項調查僅20余天就順利完成，研究團隊快速高效地獲得了豐富的調查資料，并對資料開展了細致的整理和數據分析。雖然該項調查所關注的對象是可能在海南周邊水域棲息生活的所有鯨類物種，但由于中華白海豚獨特的體色和近岸棲息的習性，漁民非常容易接觸并辨認出這一物種，科研人員基于初步分析結果迅速鎖定了一處疑似有中華白海豚經常出沒的水域——海南西南近岸水域。
圖1. 環海南島漁民問卷調查（2013年底）的主要結果
二、海南真的有中華白海豚嗎？——眼見為實
中華白海豚是我國一級保護動物，具有極高的生態、保護和研究價值。漁民問卷調查結果為研究團隊提供了令人振奮的方向，但漁民目擊畢竟是間接的信息，其可靠性和真實度還需要進一步檢驗。因此，研究團隊自2014年4月開始在海南西南近岸水域進行探索式的船基目視調查（Boat-based visual surveys），以驗證該區域是否真的有中華白海豚頻繁出沒。調查隊員經歷了數月的風吹日曬，海上辛勤的船基調查工作終于開出了美麗的果實——2014年10月20日在三亞西鼓島周邊首次目擊到了中華白海豚群體，并在之后兩個月的調查里多次目擊到中華白海豚。這些實地調查結果不僅驗證了前期漁民問卷調查結果的可信度，且進一步確認了在海南西南近岸確實有中華白海豚棲息分布。此后，研究團隊繼續進行逐年累月的船基調查，并不斷將調查范圍擴大至該種群所有的潛在分布區域，截至2019年6月共計調查開展了55次船基調查，每次調查至少3至8天。通過長期的船基調查監測，調查隊員共目擊了50群鯨類動物，不僅包括47群“?？汀薄腥A白海豚，還目擊到2群印太江豚以及一些少見的“過客”——偽虎鯨和印太瓶鼻海豚的混游群體。通過分析船基調查數據，研究團隊較好地掌握了海南西南近岸鯨類動物的組成、中華白海豚的棲息分布特征、個體識別數量、環境偏好等基本情況。
圖2. 研究團隊在海南西南近岸水域目擊的四種鯨類物種：中華白海豚、印太江豚、印太瓶鼻海豚和偽虎鯨（圖片來源：深海所研究團隊）
圖3. 海南西南近岸水域中華白海豚的棲息分布情況（2014.4-2019.6船基調查）
三、它們留下了聲音痕跡——被動聲學監測
船基調查的整體目擊率較低，且該技術方法有諸多限制和不足，例如只能在白天及海況優良時開展、開支較大且費時費力。為了更好地掌握該種群的出沒分布規律，研究團隊開始嘗試使用水下被動聲學監測（Passive Acoustic Monitoring, PAM）的技術手段?？蒲腥藛T于2016年在三亞西鼓島選擇了一個中華白海豚目擊最頻繁的位置，進行了為期近一年的探索式試驗。通過監測中華白海豚所發出的一種典型高頻窄帶信號（clicks嘀嗒聲），證實了中華白海豚會經常在監測位點周圍出沒。因此，研究團隊于2018年進一步開展了一項長時間且大范圍的水下被動聲學監測計劃?？蒲腥藛T沿著三亞-昌江近岸選擇了11個合適的位點，進行水下聲學監測平臺和聲學記錄儀的布放，并在之后按照每2至3月一次循環進行儀器回收、數據下載、儀器充電和再布放工作。在至今為止的4年多時間的監測周期里，科研人員共獲得了10個位點（2號平臺及聲學設備遺失）的聲學數據，較好地實現了對覆蓋區域所出現的鯨類動物及水下各種其它聲源進行長時間、大范圍、近似連續、不分晝夜、不受惡劣海況影響的監測?？蒲腥藛T利用部分數據集開發了一種基于機器學習算法的clicks信號自動識別器，并不斷優化將識別器對海豚clicks信號的識別準確性提升至96%以上，之后使用該識別器對整個水下聲學監測數據庫的clicks信號進行了檢測和分析。通過被動聲學監測技術手段，研究團隊較好地掌握了海南西南海域中華白海豚的棲息分布規律和時空變化模式，并證實聲學監測結果是船基調查結果的重要補充。
圖4. 海南西南近岸水域海豚clicks信號的被動聲學監測情況（2018.2-2019.6被動聲學監測結果）
四、一種整合式鯨類生態研究新范式
經過全世界范圍內的鯨類科研人員幾十年的不斷發展和完善，漁民問卷調查、船基目視調查和被動聲學監測都已逐漸成為非常重要的鯨類調查技術手段，而且被廣泛運用于各種類型的鯨類生態和保護研究項目。盡管如此，這些方法都有各自的使用條件、范圍、要求和局限性，這就導致單一方法所獲得的調查結果往往難以驗證其可靠程度。尤其應當注意的是，全球還有很多類似中國這樣的許多欠發達的國家/地區，其共性是鯨類本底資料通常十分匱乏。此外，由于研究和保育資金支持非常有限，欠發達國家/地區的鯨類科研人員和保護工作者難以直接開展有針對性、大范圍、長期、系統的野外實地調查和監測。深海所研究團隊首次將漁民問卷調查、船基目視調查和被動聲學監測這三種技術方法組合，以海南中華白海豚的發現、驗證和長期監測為示范，展示了中華白海豚在海南西南部的出沒分布及棲息地利用情況。相關的研究結果不僅為保護海南中華白海豚提供了基本的信息和資料，成為海南近海生態和珍稀動物保護的重要科學支撐，而且形成了一套循序漸進的、相互印證的、互相補充的整合式鯨類生態研究新范式，為全世界的鯨類科研人員提供了重要的示范參考，以便于在數據缺乏的水域更高效地開展鯨類生態和保護研究工作。
原文鏈接：
Liu, M., Lin, M., Dong, L., Caruso, F., & Li, S.* (2022). An integrated strategy for monitoring cetaceans in data-poor regions. Biological Conservation, 272, 109648. https://doi.org/10.1016/j.biocon.2022.109648
2022-08-02
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Nature Communications | 編寫DNA密碼，賦予細胞抗病毒能力！
2022年8月2日晚，哈佛大學George Church教授團隊、中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所劉陳立研究員團隊在Nature Communications上發表了題為《Multiplex base editing to convert TAG into TAA codons in the human genome》的文章。
2022年8月2日晚，哈佛大學George Church教授團隊、中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所劉陳立研究員團隊在Nature Communications上發表了題為《Multiplex base editing to convert TAG into TAA codons in the human genome》的文章，研究利用多重復合的堿基編輯技術在人類基因組中將TAG轉換為TAA。該團隊開啟了人類全基因范圍內TAG終止密碼子轉換為TAA，初步證明了TAG轉換為TAA在人類基因組中的可行性，同時創造了一次遞送在人類基因組中數十個非重復位點同步堿基編輯的記錄，為哺乳動物基因組的大規模工程化改造提供了一個工作框架。此外， GRIT軟件也可以被開發成一個新的計算機輔助設計(CAD)平臺，用于設計編寫大規模的基因組。該研究邁出了基因組重編碼制備抗多種天然病毒人類細胞系的第一步，為哺乳動物基因組多重復合編輯和GP-write路線圖的制定奠定了基礎。
文章上線截圖
雖然讀取DNA密碼的技術不斷進步，但科學家們編寫DNA密碼的能力仍然有限，這限制了其理解和操縱生物系統的能力。為了進一步了解生命藍圖，開發有助于大規模合成和編輯人類和其他物種基因組的工具和方法變得尤為重要。因此，2016年Jeff Boeke和George Church教授等提出了基因組編寫計劃（GP-write project），旨在從被動讀取基因組轉向主動編寫基因組1，也被認為是人類基因組計劃（Human Genome Project, HGP）的下一代基因組計劃（HGP-write）。GP-write計劃將促進利用生物工程來解決人類面臨的許多全球問題，如病毒感染、瀕危物種增多，氣候變暖等。隨后，科學家們組建了由全球科學家們共同參與的工程生物學卓越中心（Center of Excellence for Engineering Biology: https://engineeringbiologycenter.org/），并于2018年提出了基因組重編碼來構建抗病毒人類細胞系，作為GP-write的第一個里程碑式的試點項目，該項目也被明確地限制在細胞和從細胞衍生的類器官中開展。
那如何通過基因組重編碼制備抗病毒人類細胞系呢？理論上，如果替換掉所有基因中的一個冗余密碼子(或“重新編碼”基因)，并去除解碼它的tRNA，人類細胞仍然可以制造它所有的蛋白質。但病毒的基因仍然包含這個冗余密碼子，并且依賴宿主細胞機制進行復制，這樣病毒將無法將它們的基因轉化為蛋白質，使得試圖復制的病毒被消滅，因此，基因組重編碼的細胞將具有了免疫力，這個概念已經在大腸桿菌中得到驗證2,3。但在人類細胞中是否能實現呢？在本研究中作者提出了一個潛在方案來制備抗病毒人類細胞系：在全基因組范圍內將終止密碼子TAG轉化為TAA，并將內源性真核釋放因子1 (eRF1)替換為具有選擇性通讀的工程化eRF1突變體，使得人類細胞系具有抗病毒的能力(圖1)。
圖1 抗病毒細胞系制備示意圖
地球上大多數生物體共用64個三聯體密碼子，其中61個密碼子可以編碼20種天然氨基酸和3個密碼子作為終止信號。在20種氨基酸中有18個由一個以上的同義密碼子來編碼，被稱為遺傳密碼子的簡并性?；蚪M重新編碼技術就是通過基因組工程手段進行同義密碼子替換，將“冗余”密碼子去掉，并賦予這些被去除密碼子（“空白”密碼子）新編碼能力的技術。通過基因組重編碼不僅可以賦予了生物體或細胞抗病毒的能力，也可以重新賦予“空白”密碼子新的功能，包括非標準氨基酸的整合和生物防護。2013年Church 實驗室首次在大腸桿菌通過TAA取代TAG終止密碼子并刪除釋放因子1 (RF1)，使得其具有抗病毒的能力2。2021年，Jason Chin 實驗室在大腸桿菌全基因組范圍內實現用同義詞密碼子替換兩個有義密碼子和一個終止密碼子，并刪除相應的轉運RNA (tRNA) 和釋放因子，使得該大腸桿菌碼子具有抗多種病毒和遺傳編碼非標準的氨基酸的能力3。此外，基因組重編碼設計也正在酵母基因組SC2.0計劃中實施4，但在人類全基因組范圍內進行基因組重編碼是否可行呢？本研究中，研究人員首次提出了在人類全基因組范圍內將TAG終止密碼子轉換為TAAs的工作框架（圖2）。首先，作者們開發了一個軟件GRIT來解析基因組數據，識別人類基因組中所有的TAG密碼子，并為堿基編輯器設計gRNAs，引導它們轉換為同義密碼子TAA。雖然該軟件只在人類基因組數據上進行了測試，但它可以用于其他具有高質量參考基因組和充分注釋的真核生物，如小鼠和果蠅等。隨后，他們開發了高效的TAG到TAA轉換方法，通過多個gRNA陣列遞送與CBE單堿基編輯器5及其報告熒光分子，使高編輯的細胞得到富集。此外，作者們還通過單細胞RNA測序（scRNAseq）分析了細胞群體中單細胞中多重復合堿基編輯的結果。最后，他們通過全基因組測序、轉錄組測序和核型分析等手段對那些高基因組修飾的單克隆進行了評估。
圖2 TAG終止密碼子轉換為TAA的工作框架
人類基因組重編碼是一個系統而復雜的基因組工程。雖然本研究可以通過一次轉染在單個克隆中實現多達33個基因位點編輯，但這還遠遠不夠。為了使以TAG作為終止密碼子必需基因或全部的基因，都可以轉換為TAA，作者在文章的討論部分，提出了幾種可能的優化工作框架的策略:1)基于CBE變體(PMIDs:33247095,32345976,32424272)、引導編輯器(PMIDs:31634902,34653350)和DdCBE (PMIDs: 32641830,35379961)開發低脫靶、高編輯效率的新型堿基編輯器。2)增加BAC或YAC載體上的gRNA陣列和sgRNA池，提高sgRNA的遞送能力。3)通過RNP (PMID:28585549)和同步轉染等新的遞送方法(圖3)?；蚪M重編碼的人類細胞一旦完成，將提供一個獨特的具有擴展功能的底盤細胞，可廣泛應用于生物醫學，特別是用于制造細胞療法或治療生產線，來抵抗大多數天然病毒的感染。
圖3 潛在優化TAG終止密碼子轉換為TAA工作流程的方法
哈佛大學George Church教授、中科院深圳先進院合成所劉陳立研究員與哈佛大學醫學院Eriona Hysolli博士為共同通訊作者。中科院深圳先進院合成所陳宇庭博士（前哈佛醫學院Church lab 博士后研究員、現中科院深圳先進院合成所助理研究員與執行課題組組長）、Eriona Hysolli博士、陳安璐博士和Stephen Casper為共同第一作者。哈佛大學劉松雷博士和Kevin Yang等對論文的實驗做出了重要貢獻。該研究得到美國能源部、哈佛大學醫學院、中國國家自然科學基金委、中國科學院和深圳市等多個項目支持。
參考文獻
1, Boeke, J.D. et al. GENOME ENGINEERING. The Genome Project-Write. Science 353, 126-127 (2016).
2, Lajoie, M.J. et al. Genomically recoded organisms expand biological functions. Science 342, 357-360 (2013).
3, Robertson, W.E. et al. Sense codon reassignment enables viral resistance and encoded polymer synthesis. Science 372, 1057-+ (2021).
4, Richardson, S.M. et al. Design of a synthetic yeast genome. Science 355, 1040-1044 (2017).
5, Thuronyi, B.W. et al. Continuous evolution of base editors with expanded target compatibility and improved activity. Nat Biotechnol 37, 1070-1079 (2019).
2022-08-03
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Nature Communications | 科研團隊發現石墨烯可用于高效回收電子垃圾中的金資源
該研究工作以“還原氧化石墨烯高效、選擇性提取金”（Highly Efficient and Selective Extraction of Gold by Reduced Graphene Oxide）為題發表在國際著名期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上。
金作為電的良導體在電子產品和消費品等領域廣為應用。隨著電子產品更新換代速度的加快，電子垃圾已成為全球可持續發展的重大挑戰之一，因此從電子垃圾中回收金資源對實現循環經濟發展具有重要意義。
近日，清華大學深圳國際研究生院蘇陽助理教授、中國科學院深圳理工大學（籌，暫定名，以下簡稱“深理工”）/中國科學院深圳先進技術研究院、中科院金屬研究所成會明院士以及諾貝爾物理學獎得主、曼徹斯特大學Andre Geim教授等科研人員發現可控制備的還原氧化石墨烯材料對電子垃圾中痕量的金資源具有超強的提取能力，無需外加能量和其他材料與化學品，這種石墨烯材料就可對金離子進行快速吸附并同時還原得到純金顆粒。該材料對濃度為10 mg/L含金溶液的吸附容量可達1.85 g/g，即使金離子濃度低至0.00002 mg/L時也能對其實現有效的提取吸附。
文章上線截圖
該研究工作以“還原氧化石墨烯高效、選擇性提取金”（Highly Efficient and Selective Extraction of Gold by Reduced Graphene Oxide）為題發表在國際著名期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上。清華大學深圳國際研究生院2020級博士生李飛及清華大學深圳國際研究生院博士后朱九一為共同第一作者；成會明、Andre Geim及清華大學深圳國際研究生院、深圳蓋姆石墨烯中心蘇陽助理教授為論文通訊作者；論文作者還包括曼徹斯特大學孫鵬展博士、清華大學深圳國際研究生院副教授鄒小龍、博士后李振慶等。本工作得到了清華深圳國際研究生院科研啟動基金和深圳蓋姆石墨烯中心的資助。
圖1. 石墨烯提取金的示意圖
他們研究發現，這類石墨烯材料的微觀結構決定了其對金的吸附性能，其石墨烯區域和含氧官能團區域（氧化區）共同發揮作用是實現其優異的金吸附提取性能的關鍵。其中石墨烯區域可以自發地將金離子還原為金屬態金，與此同時氧化區使材料具有良好的分散性，保證了石墨烯的大比表面積及對金離子的高效吸附。而且石墨烯材料可以對金離子實現精準的選擇性吸附，通過調控其含氧官能團的質子化過程，石墨烯在幾乎不吸附共存的其他金屬元素的前提下，能從電子垃圾中精準地提取金。此外，該團隊還發展了一種基于石墨烯薄膜的連續金吸附方法，適于規?；a，可高效、連續地從電子垃圾中回收金資源。值得指出的是，由于采用商用氧化石墨烯為原材料，成本很低，因此該石墨烯材料具有大規模應用的經濟可行性，為解決金資源可持續性發展和電子垃圾的雙重挑戰提供了一個新的解決方案。
圖2. （a）石墨烯分散液（左）和石墨烯薄膜（右）；（b）基于石墨烯薄膜連續吸附痕量金的示意圖和（c）吸附效率；（d）石墨烯從電子垃圾中回收金的工藝示意圖
2022-08-03
公主成年礼被一百个男人辱
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